在癌症研究中股票怎么加杠杆买入，RAS-PI3Kα信号通路的异常激活一直是科学家们关注的焦点。这一通路在多种中扮演着关键角色，但针对它的药物开发却面临诸多挑战，尤其是如何避免干扰正常的胰岛素信号通路，以及带来的高血糖等副作用。
在近期的《科学》论文中，来自弗雷德里克国家研究实验室和BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）的研究团队报道了一种名为BBO-10203的新型分子。BBOT的新闻稿件指出，这款“first-in-class”口服抑制剂通过阻断RAS-PI3Kα相互作用抑制多种肿瘤生长，且不会诱发高血糖副作用。
BBO-10203的发现源于对RAS-PI3Kα相互作用结构的解析。研究团队通过晶体结构分析和分子模拟，设计出能够特异性阻断这一相互作用的化合物，并通过优化其药代动力学性质，最终得到了候选药物BBO-10203。
论文指出，BBO-10203能够共价且特异性地结合PI3Kα的RAS结合域，从而阻断HRAS、NRAS和KRAS对PI3Kα的激活。这种作用机制与传统的PI3Kα抑制剂不同，后者通常通过抑制ATP结合位点来阻断酶活性，而BBO-10203则是直接阻止RAS蛋白与PI3Kα的相互作用。研究团队通过结构分析和分子设计，发现BBO-10203能够精准靶向PI3Kα中的半胱氨酸残基（C242），这一位点在其他PI3K亚型中并不存在，因此药物表现出高度选择性。
在临床前实验中，BBO-10203展现出了广泛的抗肿瘤活性。它对
KRASPIK3CA突变的肿瘤，以及HER2过表达的肿瘤均表现出显著抑制效果。值得注意的是，BBO-10203与多种靶向药物联用时效果更佳，例如与CDK4/6抑制剂、ER拮抗剂、HER2抑制剂或KRAS-G12C突变体抑制剂联合使用，能够进一步增强抗肿瘤效果。研究还发现，即使是那些携带KEAP1STK11突变的难治性肿瘤，也能从这种联合治疗中获益。
图片来源：123RF
与其他PI3Kα抑制剂相比，BBO-10203的一大优势是其不会引发副作用。这是因为胰岛素信号通路不依赖于RAS介导的PI3Kα激活来促进葡萄糖摄取。研究团队在小鼠模型中证实，即使在高剂量下，BBO-10203也不会影响血糖水平，而传统的PI3Kα抑制剂则会导致明显的血糖升高。这一特性为BBO-10203的临床应用提供了重要的安全性保障。
目前，BBO-10203已进入I期临床试验，用于治疗HR+/HER2-或HER2+乳腺癌、KRAS突变结直肠癌（CRC）以及KRAS突变（NSCLC）患者。
这项研究展示了靶向蛋白质相互作用在药物开发中的潜力，为多种癌症的治疗带来潜在新策略。随着临床试验的推进，科学家们将进一步验证这一药物在人体中的安全性和有效性，期待这些发现能够转化为造福众多癌症患者的疗法。
参考资料：
[1] Dhirendra K. Simanshu et al., BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adq2004
[2] BBOT Announces Publication in Science Highlighting Preclinical Data that Supports the Potential for RAS:PI3Kα Breaker BBO-10203 to Provide Therapeutic Benefit across Multiple Tumor Types. Retrieved on June 13th, from https://www.businesswire.com/news/home/20250612982572/en/BBOT-Announces-Publication-in-Science-Highlighting-Preclinical-Data-that-Supports-the-Potential-for-RASPI3K-Breaker-BBO-10203-to-Provide-Therapeutic-Benefit-across-Multiple-Tumor-Types
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